Биохимия простагландины

БОЛЬШАЯ ЛЕНИНГРАДСКАЯ БИБЛИОТЕКА - РЕФЕРАТЫ - Биохимия простагландины

Биохимия простагландины

·       Введение.

   Термин  «Простогландины» был введен У.Эйлером, впервые показавшим, что в сперме человека и экстрактах из семенных пузырьков барана содержатся вещества, оказывающие выраженное вазопрессорное действие и вызывающие сокращение гладкой мускулатуры матки. Хотя предположение У. Эйлера о том, что эти вещества являются специфическим секретом предстательной железы (Prostata)в дальнейшем не подтвердилось поскольку, как теперь установлено, они обнаружены во всех органах и тканях, тем не менее этот термин в литературе сохранился (синоним- простогландины).

   В последнее время простогландины и родственные им биологически активные соединения (лейкотриены, простациклины, тромбоксаны) были предметом пристального внимания исследователей. Объясняется это тем, что, помимо широкого распространения в тканях, они оказывают сильное фармакологическое действие на множество физиологических функций организма, регулируя гемодинамику почек, сократительную функцию гладкой мускулатуры, секреторную функцию желудка, жировой, простогландины, вероятно, не являются «истинными» гормонами, водно-солевой обмен и др. Имеются данные, свидетельствующие, что но модулируют действие гормонов; биологические эффекты простагландинов, по-видимому, опосредованы через циклические нуклеотиды.

   В последнее время были подтверждены представления С. Бергстрёма, что предшественником всех простагландинов являются полиненасыщенные жирные кислоты, в частности арахидоновая кислота (и ряд её производных, дигомо-Y-линоленовая и пентаноевая кислоты, в свою очередь образующиеся в организме из линолевой и линоленовой кислот). Арахидоновая кислота после освобождения из фосфоглицеридов (фосфолипидов) биомембран, в зависимости от ферментативного пути превращения, даёт начало простагландинам и лейкотриенам по схеме:

Фосфоглицериды

                                   Н2О                   Фосфолипаза

Арахидоновая кислота

Простаноиды                                                                       Лейкотриены

1) Простагландины                                                           1) ЛТ  А

2)Простациклины                                                            2)ЛТ  В

3)Тромбоксаны (ТX)                                                         3)ЛТ  С

                                                                                          4)ЛТ  D

·       Циклооксигеназный путь

Первый путь получил наименование циклооксигеназного пути превращения арахидоновой кислоты, поскольку первые стадии синтеза простагландинов катализируется циклооксигеназой, точнее простагландин- синтазой. Известные к настоящему времени данные о биосинтезе основных простаноидов обобщены в след. схеме:

                                                    соон

Арахидоновая кислота

        Аспирин                                                           Простагландин-синтаза

Индометацин                    2 О2

                                                                 соон

                                                                                                          соон

О    ОН

                       Простагландина эндоперекиси PG2   Н2 

       О                               соон                                                         О

                                        О   R1      НО   R1           НО  R1

Тромбоксан А2

                                                                                              ОН              ОН

                                                                                              Простациклин (PGI2)

                                      НО  R2        О     R2          НО  R2

                                                          15-Кетометаболиты     

                                                    cоон                                           ОН         О

                                                                                                                      соон

        ОН

Тромбоксан В2

(Тx  В2)                                                                               ОН         О

                                                                                         6,15- Дикетопростагландин F1а

(Циклооксигеназный путь превращения арахидоновой кислоты R1-R2-боковые цепи, идентичные для всех трёх простагландинов).

   Видно что центральным химическим процессом биосинтеза является включения молекулярного кислорода (двух молекул) в структуру арахидоновой кислоты, осуществляемое специфическими оксигеназами, которые, помимо окисления, катализируют и циклизацию с образованием промежуточных продуктов простагландин-эндоперекисей PG H2, обозначаемых PGG2  и  PGH2; последние под действием   простагландин-изомераз превращаются в первичные простагландины и тромбоксаны синтезируются из указанных промежуточных продуктов при участии отличных от изомераз ферментов.

·        Первичные простогландины.

   Первичные простагландины синтезируются во всех  клетках (за исключением эритроцитов), действуют на гладкую мускулатуру желудочно- кишечного тракта, репродуктивной и респираторной тканей, а также сосудов, модулируют активность  других гормонов, автономно регулируют нервное  возбуждение , процессы воспаления(медиаторы), скорость почечного кровотока;

действие их опосредовано через  цАМФ и  цГМФ.

   Тромбоксан А синтезируется преимущественно в ткани мозга, селезёнки, легких, почек, а также в тромбоцитах и воспалительной гранулеме; он вызывает агрегацию тромбоцитов, способствуя, тем самым, тромбообразованию и, кроме того, оказывает самое мощное сосудосуживающее действие среди всех простагландинов. 

   Простациклин (PGI2) преимущественно синтезируется в эндотелии сосудов, сердечной мышце, ткани матки и слизистой оболочке желудка. Он расслабляет, в противоположность тромбоксану, гладкую мускулатуру сосудов и вызывает дезагрегацию тромбоцитов, способствуя фибринолизу.  

   Следует отметить особое значение соотношения тромбоксаны: простациклины, в частности ТхА2: PGI2 для физиологического статуса организма. Оказалось, что у больных, предрасположенных к тромбозам, имеется тенденция к смещению баланса в сторону агрегации; у больных, страдающих уремией, напротив, наблюдается дезагрегация тромбоцитов.

Выдвинуто предположение о важности соотношения ТхА : PGI2 для регуляции функции тромбоцитов  in vivo, сердечно-сосудистого гомеостаза и т.д.  

Начальной стадией катаболизма “Классических” простагландинов является стереоспецифическое окисление ОН- группы у 15- го углеродного атома с образованием соответствующего 15- кетопроизводного. Фермент, катализирующий эту реакцию, 15- оксипростагландиндегидрогеназа  открыт в цитоплазме, требует наличия НАД или НАДФ. Тромбоксан инактивируется in vivo или путём химического расщепления до тромбоксана В2 или путём окисления дегидрогеназой или редуктазой. Аналогично PGI2  (простациклин) быстро распадается до 6- кето-PGF1а  in vitro , а in vivo инактивируется  окислением 15- оксипростагландиндегидрогеназой с образованием 6,15- дикето- PGF1а.   

·        Липооксигеназный путь

Второй путь превращения арахидоновой кислоты- липооксигеназный путь- даёт начало синтезу ещё одного класса биологически активных веществ- лейкотриенов. Особенности структуры лейкотриенов заключаются в том, что хотя они и содержат 20 углеродных атомов (как и простаноиды), однако у них отсутствует циклическая структура, все они содержат по четыре двойных связи и, наконец, некоторые из них образуют пептидолипидные комплексы с глутатионом или с его составными частями (лейкотриен Д может далее превращаться лейкотриен Е, теряя остаток глицина). Основные биологические эффекты лейкотриенов связаны с воспалительными процессами, аллергическими и иммунными реакциями, анафилаксией и деятельностью гладких мышц. В частности, лейкотриены способствуют сокращению гладкой мускулатуры дыхательных путей, желудочно- кишечного тракта, регулируют тонус сосудов, обладая сосудосуживающим действием и стимулируют сокращение коронарных артерий. Катаболичекие пути лейкотриенов окончательно не установлены.

·       Интракавернозные инъекции

   Интракавернозные инъекции являются сравнительно молодым методом лечения эректильной дисфункции (импотенции). Основоположником этого метода лечения является сосудистый хирург Р. Вираг (R.Virag), который в 1982 году впервые стал применять инъекции папаверина в половой член.

   Метод быстро нашел сторонников и вскоре с целью коррекции эрекции стал применяться другой сосудорасширяющий препарат - фентоламин. К сожалению, значительное количество осложнений интракавернозных инъекций (приапизм, фиброз кавернозных тел) заставили большинство врачей отказаться от их введения.

   В настоящее время для интракавернозных инъекций используются простогландины Е (препарат Эдекс). Впервые простогландины были обнаружены как вещества, синтезируемые предстательной железой. По имени этой железы (prostate gland) они и получили свое название. Позже выяснилось, что простогландины вырабатываются не только в предстательной железе.

   Простогландины обладают сосудорасширяющим действием. При введении в кавернозные тела полового члена они вызывают расширение мышечных клеток кавернозных тел, расширяют кровеносные сосуды. В результате приток крови усиливается и возникает эрекция.

   Достоинствами интракавернозной терапии является высокая эффективность. Для возникновения эрекции необязательна эротическая стимуляция.

·       Биологическое действие простагландинов.

   В настоящее время не вызывает сомнений, что простагландины обладают широким спектром фармакологического действия, вызывая при введение изменения почти во всех тканях. Вместе с тем вопрос об их физиологическом действии ещё далёк от разрешения, хотя в последнее время в этом направлении уже достигнуты определённые успехи. Данные об изменении эндогенного синтеза простагландинов под влиянием различных факторов свидетельствуют в пользу предположения о том, что простагландины играют немаловажную роль в целом ряде процессов, протекающих в организме животных и человека.

   Действие простагландинов в организме характеризуется рядом особенностей, одной из которых является локальность эффекта простагландинов. Ввиду широкого распространения ферментов, метаболизирующих простагландины, действие последних ограничивается главным образом тканью, в которой они синтезируются.

   В последнее время для простагландинов показано взаимодействие со многими гормонами, а также с цАМФ, что может быть одной из причин, обусловливающих необычную универсальность действия простагландинов.

Действие простагландинов на гипофиз

   Это действие впервые начал изучать Зор и его сотрудники, показавших, что инкубация половинок гипофизов крыс с ПГ-Е приводит к увеличению содержания цАМФ. Максимальный прирост, более чем в 20 раз, наблюдается при дозе 20 мкг/мл , тогда  как при минимально эффективная доза ПГ-Е1 равняется 0,1 мкг/мл. ПГ-F, ПГ-В и ПГ-А не активны. Позднее эти данные были подтверждены другими исследователями, показавшими также, что накопление цАМФ под влиянием простагландинов обусловлено активацией аденилциклазы и сопровождается повышенным освобождением из гипофиза ЛГ, СТГ, ТТГ и АКТГ. 7-окса-13-простиноевая кислота, ингибитор действия простагландинов, подавляет стимулирующее влияние ПГ-Е1 на образование цАМФ и СТГ, а также снижает освобождение ТТГ в ответ на синтетический  рилизинг-фактор. Активация освобождения гипофизарных  гормонов под влиянием простагландинов наблюдается и в условиях «ин виво».

Действие простагландинов на надпочечники.

   В опытах «ин виво» было установлено, что ПГ-Е при внутривенном введении в дозах 0,125-4,0 мкг на 100 г вызывает увеличение содержания кортикостерона в периферической крови и надпочечниках крыс при одновременном снижении в последних холестерина и аскорбиновой кислоты. ПГ-F и ПГ-А были неактивны. Отсутствие действия ПГ-Е1 у гипофизэктомированных и у получавших морфий крыс позволяет предполагать, что изменение функциональной активности надпочечников опосредовано через стимуляцию гипофиза и гипоталамуса. Возможность такого действия простагландинов доказана экспериментально. Вместе с тем в опытах «ин виво» была показана возможность и непосредственного действия простагландинов на надпочечники. Так ПГ-Е2 увеличивал эндогенное образование кортикостерона при инкубации декапсулированных суперфузированных половинок надпочечников крыс. Действие ПГ-Е2 на стероидогенез оказалось сходным с действием АКТГ, но было более кратковременным. В надпочечниках, полученных от гипофизэктомированных крыс в отдалённые сроки после операции (ч/з 12 час. и позднее), стимулирующего действия простагландинов не проявлялось. В срезах бычьих надпочечников ПГ-Е1 и ПГ-Е2 на 50-100% увеличивали образование альдостерона, кортикостерона и кортизола. Одновременно наблюдалось повышение содержания цАМФ ПГ-А и ПГ-F были неактивны. Пуромицин и отсутствие в среде Са2+ подавляло действие ПГ-Е.

Действие простагландинов на щитовидную железу.

   В щитовидной железе различных животных и в том числе человека, простагландины имитируют многообразные биологические эффекты ТТГ. Простагландины, особенно ПГ-Е, стимулирует образование коллоида, окисление глюкозы, связывания йода с белком. Так же как и ТТГ простагландины увеличивают в щитовидной железе содержание цАМФ, активируя аденилциклазу.

Другие влияния простагландинов.   

   Характеризуя действие простагландинов в некоторых неэндокринных органах, прежде всего следует отметить влияние их на сокращение гладкомышечной ткани различных органов: матки, яйцевод, желудочно кишечного тракта, бронхов, кровеносных сосудов, сердца и др. На гладкой мускулатуре отчетливо проявляется одна из характерных особенностей простагландинов: зависимость направленности действия от строения и дозы соединения, от состояния ткани, условий постановки опытов. Так ПГ-Е1 и ПГ-Е2 стимулируют сокращение проксимальных участков фаллопиевых труб женщин и расслабляют дистальные. «Ин витро» ПГ-Е и ПГ-В снижают амплитуду и частоту сокращений полосок небеременной матки и усиливают подвижность беременной матки. «Ин виво» все простагландины, в том числе и ПГ-Е, оказывают только стимулирующее действие. Способность простагландинов влиять на сократительную активность матки легла в основу их использования в акушерстве для стимуляции родовой деятельности и искусственного прерывания беременности.

   Так же простагландины применяют для подавления секреции желудочного сока, образованию пепсина и соляной кислоты.

   Показано участие простагландинов в воспалительном процессе. В очаге воспаления у животных и человека обнаружено повышенное образование простагландинов, подавляемое индометацином и аспирином.

   ПГ-Е и ПГ-А у человека и животных проявляют выраженное антигипертензивное действие. Снижение давления под влиянием простагландинов происходит как в результате их периферического сосудорасширяющего действия, так и вследствие изменения деятельности почек. У лиц с гипертонией обнаружено достоверное уменьшение содержания ПГ-А в плазме крови.