рефераты рефераты
Домой
Домой
рефераты
Поиск
рефераты
Войти
рефераты
Контакты
рефераты Добавить в избранное
рефераты Сделать стартовой
рефераты рефераты рефераты рефераты
рефераты
БОЛЬШАЯ ЛЕНИНГРАДСКАЯ БИБЛИОТЕКА
рефераты
 
МЕНЮ
рефераты Гепарин рефераты

БОЛЬШАЯ ЛЕНИНГРАДСКАЯ БИБЛИОТЕКА - РЕФЕРАТЫ - Гепарин

Гепарин

-1-

СОВРЕМЕННЫЕ ДАННЫЕ О ГЕПАРИНЕ И

ЕГО БИОХИМИЧЕСКИЕ СВОЙСТВА

Гепарин - чрезвычайно важное соединение , синтезируемое в организме животных и человека . Это биологически активное вещество , антикоагулянт широкого спектра действия , регулятор многих биохимических и физиологических процессов , протекающих в животном организме , в настоящее время приковывает к себе пристальное внимание биологов , физиологов , фармакологов и клиницистов . Весьма эффективное использование гепарина в клинической практике выдвигает этот препарат в число перспективных фармакологических агентов .

ХИМИЧЕСКАЯ СТРУКТУРА ГЕПАРИНА
В исследованиях структуры гепарина большое значение имеет изучение типа гликозидной связи , определение содержания серы и сульфамидных карбоксиль- ных и других групп , количества ветвей в молекуле , а также выяснение природы уроновокислого компонента и т.д. Изучение молекулярной структуры гепарина очень важно , во-первых , с точки зрения сопоставления химической структуры этого вещества и его антикоагулянтных и других физиологических свойств , например , таких, как способность образовывать комплексы со многими веществами. Здесь можно указать на большую роль комплексных соединений гепарина с рядом тромбогенных белков плазмы крови и некоторыми биогенными аминами в регуляции жидкого состояния крови . Во-вторых , детальное выяснение структуры гепарина открывает определенные перспективы на пути исскуственного синтеза этогонезаменимого медикамента . По химическому строению гепарин представляет собой высокосульфированный мукополи- сахарид , состоящий из последовательно чередующихся остатков -D-
- глюкороновой кислоты и 2-амино-2-дезокси - - D - глюкозы , соединенных связями 1—4 . Основная связь в гепарине — это 1—6 гекзоамин . Вольфром и соавторы (Wolfrom et al.,1966) обнаружили , что конфигурация 2-амино-2- дезокси--D - глюкороновокислотной связи представляет собой -D-связь.
Наряду с этим отмечается существование и некоторой - конфигурации. В молекуле гепарина на тетрасахаратную единицу приходится по 5—6, 5 сульфатных групп . Остатки серной кислоты присоединены к ОН-группам глюкозамина . Высокое содержание сульфогрупп обусловливает значительный от рицательный заряд и , следовательно , большую подвижность в электрическом поле . Около 10% аминогрупп гепарина находится в свободном состоянии . Большинство же из них сульфатированны.
Сульфокислотные группы, вероятно, присоединены к аминогруппам с обра- зованием аминосульфокислоты.

Молекулу гепарина принято рассматривать как протяженную, неразветв- леннуюлинейную структуру. Так, электронно-микроскопические исследования показали, что длина молекулы гепарина равна 160=40 А . Наряду с этим некоторые авторы высказываются в пользу разветвленной структуры.

По данным Вольфрома и Вэнга, гидроксильная группа с-6 2-амино-2- де- зокси-D-глюкозной единицы гепарина сульфатированы. Видимо, в указанной выше единице гепарина существуют две сульфатные группы.
Причем остаток D-глюкуроновой кислоты не сультирован. Денишефски и соавторы считают, что в гепарине сульфатировано по атому углерода в положении 2 1/3 глюкуроновокислотного компонента и большая часть глю- козаминов сульфатирована по атому углерода в положении 6.

До сих пор окончательно не решен вопрос о том,содержит ли гепарин ацетильные группы. В то же время при исследовании бычьего, свиного и китового гепарина установлено, что химическое строение и распреднление остатков N-ацетилглюкозамина одинаково во всех препаратах.

Изучение структуры гепарина методом ЯМР показало,что гексуроновые остатки находятся в молекуле в конформации С-1.

В содержании и составе гексуроновых кислот в гепаринах и гепарино- вых фракциях различных млекопитающих обнаружены значительные раз- личия. D-глюкуроновая кислота - основная уроновая кислота, входящая в состав гепарина. В гепарине также отмечено наличие кетуроновой и L-

идуроновой кислот и найдено, что их соотношение равно 2,6 1. Для ге- парина характерно присутствие относительно большого количества ( до
1/3) L- идопираносилуровых остатков. Определение уровня уроновых кис- лот ( идуроновой и D- глюкуроновой), входящих в различные гепарины и гепарансульфаты, показало, что содержание идуроновой кислоты не зависит от источника гепарина или гепарансульфатов и составляет соот- ветственно 50-90 и 30-55 %. В исследуемых мукополисахаридах увеличивалась величина соотношения N- к О- сульфатам по мере возрастания в них уровня идуроновой кислоты. Величины отношений N- сульфата к глюкозамину в гепарине и гепарансульфатах составляют 0,7-

1,0 и 0,3- 0,6. Отношение S- сульфата к глюкозамину изменяется в пределах 0,9- 1,5 для гепарина и 0,2- 0,8 для гепарансульфата.
Видимо, это свидетельствует в пользу того, что гепарансульфаты представляют собой предшественники гепарина при его биосинтезе.

Изучение продуктов деградации гепарина под действием ферментов, выделяемых из среды бактерий Flavobacterium heparinum, позволило сде-

лать вывод, что его молекула состоит из ряда последовательно распо-

ложенных стуктурных элементов, которые могут быть представлены как
1 - 4 связанные биозные остатки 2- сульфата 4-О-( (- L- идопираносульфу- роновой кислоты) и 2-( дезокси- 2 - сульфамино-(-D- глюкопираносил-6- сульфата). Повторяющиеся тетрасахаридные единицы, включающие в себя два уроновых и идуроновых остатка,-такова структура молекулы ге- парина по представлениям Хелтинг и Линдал.

Данные о способе связей между повторяющимися единицами гепарина весьма разноречивы. По ширине рентгеновских отражений установлено, что молекула гепарина содержит 10 тетрасахаридных поаторяющихся еди- ниц.

При выделении гепарина из печени быка были получены три фракции, две из которых гомогенны. Биологическая активность этих фракций росла пропорционально молекулярному весу. Так, максимальная активность бы- ла у фракции с молекулярным весом 16200, а минимальная - у фракции
7600. Установлено, что во фракциях с молекулярными весами 16200 и
15500 белковых примесей больше, чем во фракции 7600. Во всех фрак-

циях был обнаружен глюкозамин, галактозамин, гексуронат, сульфат, га-

лактоза и ксилоза в разных количествах. Некоторые незначительные отличия,наблюдаемые в структуре гепарина , видимо объясняются тем , что исследуемые препараты получены из различных тканевых источников и мо- гут быть обусловлены стабильными комплексами гепарина с белками , а также наличием примесей . По разным данным , молекулярный вес гепарина составляет от 4800 до 20000 . Метод низкого угла рассеяния Х-лучей дает значение молекулярного веса в 12900 , что хорошо согласуется с результата- ми , полученными с помощью равновесной седиментации и внутренней вяз- кости : 12500 и 12600 соответственно . Методом гельфильтрации на сефа- дексе G-200 показано, что молекулярные веса гепарина , полученного из мукозы собаки и быка , а также из легких быка , равны 11000 - 12000 .

Как известно в ряду моносахарид ( олигосахарид ( полисахарид ИК-
- спектры поглощения упрощаются в связи с перекрыванием многих полос .
И хотя в настоящее время интерпретация ИК-спектров ВМС подобной слож- ной структуры крайне затруднена и точный метод анализа еще не разработан, полученный А.М.Ульяновым и др. ИК-спектр гепарина фирмы “СПОФА” (ЧССР) позволил идентифицировать наличие максимумов поглощения , соответствую- щих валентным колебаниям следующих групп : SO(N ,SO3 ,COO-, а также груп- пировки С—С , ОН - и ряд других , присущих структуре молекулы гепарина .

В спектре поглощения гепарина в УФ-области области слабый максимум при
267 нм . возможно это обусловлено незначительными примесями белка или аминокислот . Так , А.Ф.Алекперов (1972) пришел к выводу , что чистые образцы гепарина не дают полос поглощения в УФ-области спектра . Однако при исследовании водных растворов ряда коммерческих препаратов гепарина удалось выявить максимум поглощения при 258 нм . Автор отмечает ,что ука- занную полосу поглощения дает фенилаланин . С помощью фотометрии и хроматографии на бумаге показано , что в препаратах гепарина в небольших количествах присутствует белок : минимум в гепарине фирм “ПОЛЬФА” и
“РИХТЕР” (0,0026 и 0,0035 г) и максимум в гепарине фирмы “СПОФА “ и Бакин- ского завода (0,0045 и 0,006 г ). Алекперов отмечает ,что полученные данные

могут служить критерием чистоты этих препаратов .

Седиментационный анализ гепарина дал коэффициент седиментации для
1% - ного водного раствора фирмы “СПОФА” 2,65 S.

Описаны различия в биологической активности между L- и (- гепаринами .
Это обусловлено тем , что у L-гепарина глюкозамин присоединен L-гликозид- ной связью , (-гепарин имеет в своем составе галактозамин , соединенный
(-гликозидной связью . (-гепарин , имеющий в своем составе более низкое содержание серы и меньший молекулярный вес ,чем L- гепарин , обладает и меньшей биологической активностью . По химической структуре он предста- вляет собой хондроитинсерную кислоту с ацилированной аминогруппой и со- держит галактозамин вместо глюкозамина .

ЗАВИСИМОСТЬ МЕЖДУ СТРУКТУРОЙ ГЕПАРИНА И

ЕГО БИОЛОГИЧЕСКОЙ АКТИВНОСТЬЮ


Понятие биологической активности гепарина весьма широко , так как спектр его физиологического действия очень велик . Сюда можно отнести анти
-коагулянтную активность , антилипемическое , антимитотическое влияния, регуляторное воздействие в отношении ряда ферментативных систем и т.д.
Однако наиболее изученным и имеющим большое практическое применение является антикоагулянтный эффект гепарина . Поэтому говоря о биологическом действии гепарина, в основном говорят о его антикоагулянт- ных свойствах .

Обнаружено , что антикоагулянтная активность гепарина связана с особенностями строения его молекулы . Так ( антикоагулянтная активность зависит от содержания серы ( степени сульфатированния ( количества и расположения О - сульфатных групп ( а также от размера скелета молекулы этого полисахарида . Активность выше в препаратах с большим содержанием эфиросвязанной серы . С.В. Бычков и В.Н. Харламова (1975) показали ( что активность фракции ( в которой на дисахаридную структурную единицу прихо- дится четыре остатка серной кислоты ( в 1,4 раза превышает активность фра-

кции гепарина с тремя остатками . Таким образом ( антикоагулянтные актив
-ность гепарина растет по мере увеличения содержания в молекуле остат- ков серной кислоты. Видимо( данная активность зависит от положения остатков серной кислоты в молекуле гепарина ( а также от длины цепи моле кулы . В экспериментах с плазмой крови кроликов получено ( что максималь- ная антикоагулянтная активность гепарина проявляется при рН плазмы
7,3—7,5 ( а минимальная при рН 6,1—6,5.

Высказано утверждение ( что биологическая активность гепарина опреде- ляется степенью сульфатации ( карбоксилации ( а также размером ( формой молекулы и молекулярным весом . В частности ( показано ( что десульфирование ( происходящее в результате мягкого гидролиза ( сопро- вождается уменьшением биологической активности . При сильной щелочной реакции среды гепарин разрушается ( что выражается в быстрой потере им в первую очередь антилипемической активности . С другой стороны ( даже низкая кислотность вызывает потерю гепарином антикоагулянтной активности.
Причем степень этой потери прямо пропорциональна степени появления в молекуле гепарина свободных аминогрупп . Полная инактивация происходит когда более половины азота присутствуют в форме свободных NH2 - групп .
Под действием горячей уксусной кислоты гепарин теряет значительную часть антикоагулянтной активности при одновременном сохранении молекулярного веса и содержания глюкозамина . При этом наблюдается увеличение кон- станты седиментации и степени полидисперсности параллельно с умень- шением фрикционного соотношения . Предполагается ( что аминный азот ( который первым отщепляется в процессе рекристаллизации гепарина после его обработки кислотой ( играет важную роль в проявлении антикоагулянтной активности . При рН среды 1—2 и 25( в течение 25 часов изменения биоло- гической активности гепарина не происходит . Изменение активности наб- людается после воздействия в течение 60 часов рН 4,4 и 23( . Видимо под влиянием кислоты в молекуле гепарина образуются внутренние эфиры
( что объясняет наблюдаемые изменения молекулярного веса ( внутренней вязкости и состава молекулы .

Многочасовое воздействие на бычий (- и (- гепарин 40%-ной уксусной кислотой при 37( сопровождалось потерей этими веществами 7—8% суль- фатных групп и почти 100% антикоагулянтных свойств .

Гепарин не изменяет своих нативных свойств ( в частности антикоагу- лянтной активности ( в процессе обработки его паром при 100( в течение часа при рН 7 . Следовательно ( гепарин можно стерилизовать .

Отмечена корреляция между антикоагулянтной активностью фракций гепарина и его молекулярным весом . Так даже при незначительном уров- не сульфата (2,0 — 2,8 сульфатных групп на остаток глюкозы) у препара- тов гепарина с низким молекулярным весом (степень полимеризации равна
9) отмечалась слабая активность . Интересно ( что сульфатированные дек- страны с высоким молекулярным весом также проявляют весьма высокую антикоагулянтную активность . Активность низкомолекулярных фракций гепа- рина мала . Антикоагулянтная активность гепарина с молекулярным весом от 2500 до 15500 увеличивается по мере возрастания молекулярного веса до 10000 ( но дальнейшее возрастание не вызывает заметных сдвигов .
Уменьшение молекулярного веса гепарина при гидролизе в большей мере обусловлено степенью десульфатации молекулы ( чем ее деполимеризации.

При частичном гидролизе отмечено также падение молекулярного веса и соотношения осей молекулы гепарина ( а также снижение вязкости в

воде . С помощью дисперсии оптического вращения показано ( что N -
- десульфатация гепарина не изменяет его естественной структуры ( но полная десульфатация вызывает исчезновение нативной конформации .
(-облучение вызывало деполимеризацию гепарина ( но десульфатация при этом не наблюдалась . Воздействие УФ - излучения снижало антикоагулян-

тную активность и уменьшало потенциальную возможность связывания их катионных красителей . Поток же электронов обусловливал деполиремиза- цию гепарина .

Действие гепарина ( ингибитора практически всех фаз процесса сверты- вания крови ( проявляется при наличии и участии кофактора гепарина ( присутствующего в плазме крови . Кофактор гепарина ( возможно ( предста- вляет собой одну из фракций сывороточного альбумина .

Прежде всего необходимо подчеркнуть ( что в настоящий момент нет пол- ной ясности относительно механизмов биосинтеза гепарина . Исходные вещества необходимые организму для образования гепарина ( - глюкоза и неорганический фосфат . Сульфатация происходит в тучных клетках сразуже вслед за полимеризацией . Напротив ( Райс и соавторы (Rice et al.(1967) считают ( что перенос сульфата происходит на низкомолекулярные пред- шественники . Предполагают также ( что способность управлять переходом сульфата в N - десульфированный гепарин проявляет микросомальная фракция из гомогената мастоцитов опухоли и что свободные аминогруппы необходимы для энзиматической N - сульфатации гликозаминогликанов

На основании экспериментов ( проводимых на ткани мастоцитомы мы - ши ( по изучению биосинтеза специфического остатка глюкуроновой кис- лоты была предложена схема реакций биосинтеза в области связи ге- парин - полипептид . Высказано предположение ( что в процессе синтеза происходит ряд специфических гликозилтрансферазных реакций . При этом продукт каждого предыдущего этапа служит субстратом для следующей реакции . Для каждой реакции переноса необходим отдельный фермент . наличие одного из таких ферментов - глюкуронозилтрансферазы обнаруже- но в мембране тучных клеток .

Вопрос о точной локализации структур ( связанных с биосинтезом гепарина ( до сих пор не решен . Однако есть многочисленные указания на то ( что непосредственное отношение к синтезу имеют тучные клетки соединительной ткани ( а также генетически родственные и функциональ- но близкие им базофильные клетки крови ( в связи с чем и те и другие получили название “гепариноциты”. Доказано ( что содержащие гепарин гранулы тучных клеток выделяют это вещество в межклетники и кровь
.
Также базофилы служат источником гепарина ( выделяя в плазму крови небольшие порции этого антикоагулянта . Но отмечая несоответствие между общим количеством гепарина в организме и его содержанием в тучных клетках ( предполагает возможность существования и других источ- ников гепарина .

Известно ( что тучные клетки ( имеющиеся в организме не только выс- ших животных ( но и морских звезд ( моллюсков ( ракообразных и представляющие собой обязательную часть соединительной ткани ( разви- ваются из тканей мезенхимы . Предшественниками тучных клеток являют- ся ( очевидно ( промакрофоги моноцитарного происхождения . Вероятно ( кле-

точные элементы крови моноцитарного ряда ( проникая в межклетники сое-

динительной ткани ( дают начало тучным клеткам . Как считается ( молодые тучные клетки берут свое происхождение от клеток ( подобных средним лимфоцитам . последние также активно синтезируют гепарин и другие су- льфатированные мукополисахариды .

Основанием для утверждения о непосредственном отношении тучных клеток к процессу свертывания крови послужило их расположение вблизи кровеносных сосудов ( а также то ( что они являются носителями гепарина.
До 90% всей массы тучных клеток приходится на заполняющие цитоплаз-

му базофильные метахроматические гранулы диаметром 0(3 - 1(0 мк . На
1 мг тучных клеток крысы приходится 316 международных единиц гепарина( который весьма прочно связан с гранулами ( так что его можно выделить лишь после их разрушения . Наряду с этим имеются указания на то ( что гепарин находится в цитоплазме в свободном состоянии .

В пользу того ( что гепарин синтезируется в тучных клетках ( говорит факт обнаружения в них ряда ферментов ( обеспечиваюших образование сульфатированных мукополисахаридов . Весьма важным доказательством служит и то ( что меченые предшественники включаются в гепарин гранул тучных клеток ( сам же предварительно меченый гепарин в них не обна- руживается . Кроме гепарина в гранулах тучных клеток разных видов мле- копитающих содержатся нейтральные мукополисахариды ( гепарин - моно- сульфат . Основу гранул представляет комплекс белок - гепарин .
Гепарин существует преимущественно в жесткой валентной комбинации с белками и практически не обнаруживается в заметных количествах как экстрацел- лулярный компонент соединительной ткани . Прочная связь гепарина и бел-

ка при этом обусловлена соединением сульфатных и карбоксильных групп полисахарида с NH-группами аргинина белка . Менее прочно с этим ком-

плексом посредством свободных СОО - групп белка связан гистамин.

Относительно происхождения гранул тучных клеток существует и такая точка зрения ( согласно которой они являются производными аппарата Го-

льджи . С другой стороны считается ( что они представляют собой специ-

фические структуры ( дифференцировавшиеся из митохондрий .

Гепарин содержится во всех тканях млекопитающих ( имеющих клеточные элементы : в печени ( легких ( селезенке ( в стенках кровеносных сосудов ( в пищеварительном тракте ( коже и др. Есть он и в муцине сви- ньи ( в крови ( печени и мышцах рыб ( в тканях ряда морских моллюсков .
Наиболее богаты гепарином легкие и печень млекопитающих . Гепарин обнаружен также в потовой жидкости . Важнейшим источником для полу- чения гепарина в фармакологических целях является ткань легких и капсу- ла печени быка . Гепарин обнаружен в эритроцитах и лейкоцитах .
Около
90% гепарина крови связано с форменными элементами . Известно большое количество других источников гепарина и гепариноподобных веществ .
Так ткани многих морских животных содержат вешества с высокой антикоагу-

лянтной активностью . Гепарин также выделен из кожи крыс. Показано ( что выделенное вещество представляет собой высокомолекулярное сое- динение с разветвленной структурой ( а не агрегат низкомолекулярных .
Его молекулярный вес 1100000 ( а коэффициент седиментации 12(8 S .

Препарат гепарина в 16 раз более вязок ( чем гепарин из муцина свиньи
Китовый гепарин ((-гепарин) впервые был выделен из легких и кишечника кита - полосатика . Отличительная особенность его структуры заключается в том ( что он содержит N - ацетилглюкозамин ( к которому присоединены другие группы гепарина . Молекулярный вес ( - гепарина близок к весу гепарина полученного из тканей крупного рогатого скота .

ФАРМАКОЛОГИЧЕСКИЕ СВОЙСТВА ГЕПАРИНА

Препараты ( пути введения ( разрушения . Получают гепарин из легких крупного рогатого скота . Для медицинского применения выпускается в виде натриевой соли - аморфного белого порошка ( рас- творимого в воде и изотоническом растворе натрия хлорида ; рН 1% раствора 6(0 - 7(5 .

Активность гепарина определяется биологическим методом -
- по способности задерживать свертывание крови и выражается в единицах действия ( ЕД ) ; 1 мг международного стандарта гепарина содержит 130 ЕД ( 1 ЕД = 0(0077 мг ). Практически препарат выпус- кается с активностью не менее 110 ЕД в 1 мг . Для инъекций выпус- кается раствор гепарина по 5000 ( 10000 и 20000 ЕД в 1 мл .

За рубежом выпускается также йодогепаринат натрия ( гепари - нат ( другие препараты гепарина пролонгированного действия .

Вводится гепарин внутривенно ( внутримышечно ( подкожно ( в ви- де аэрозоля ингаляционно ( субвагинально .

В настоящее время получены гепариноподобные соединения ( так называемые гепариноиды . К этой группе относится отечествен - ный препарат синантрин - С ( полученный из целлюлозы . Он удержи- вается в крови дольше ( чем гепарин ( поэтому его вводят в меньших дозах . Выпускается в ампулах по 5 мл (3200 ЕД) . Вводят препарат в острых случаях внутривенно и внутримышечно по 2 мл через каждые
6 ч. ( а в тяжелых случаях - по 4 мл каждые 4 ч. Длительность приме- нения такая же ( как гепарина.

За рубежом испытан с благоприятным эффектом в эксперименте и клинике гепариноид G 31150 . К гепариноидам относятся кроме того( ликвемин ( ликвоид ( декстрасульфат ( атероид ( гемоклар ( декстранин( перитол ( требурон ( тромбостоп ( элепарон и др.

Однако большинство указанных препаратов все еще изучаются и пока не получили более или менее широкого распространения в кли- нической практике ( где по прежнему предпочтение отдается гепарину.

Гепарин входит в состав тромболитина ( содержащего трипсин и гепарин в соотношении 6 :1 . Препарат обладает фибринолитическими и антикоагулянтными свойствами ( выпускается во флаконах по 0(05 и 0(1 г. Пименяют внутривенно и внутримышечно . Для внутривенного введения содержимое флакона растворяют в 20 мл изотонического раствора хлорида натрия ( для внутримышечных инъекций - в 5 -10 мл 0(5 - 2% раствора новокаина . Внутривенно вводят медленно ( в течение 3 - 5 мин)
. Для субвагинального применения выпускаются препараты отечественного производства валогеп и румынского производства —
— гепарин-1.

Наружно применяют мазь гепариновую следующего состава : гепа- рина 2500 ЕД ( анестезина 1 г. ( бензилового эфира никотиновой кис- лоты 0(02 г. ( мазевой основы до 25 г.

Наиболее постоянное общее действие гепарина как антикоагулянта наблюдается при внутривенном введении . При этом эффект наступа- ет уже через 3 - 5 .
Основным методом введения гепарина в клинике в настоящее время является парентеральный .
Введенный в организм гепарин частично разрушается в печени и почках ( частично выделяется в неизмененном виде с мочой .
Период полураспада гепарина зависит от дозы введенного препа- рата : после инъекции 3000 ЕД он составляет 40 минут и после инъ- екции 10000 ЕД 69 - 83 мин.

Роль гепарина в гормональной регуляции функций

фармакологические свойства гепарина

ЗАВИСИМОСТЬ

МЕЖДУ

СТРУКТУРОЙ

ГЕПАРИНА И ЕГО

БИОЛОГИЧЕСКОЙ

АКТИВНОСТЬЮ

БИОСИНТЕЗ

ГЕПАРИНА

И ЕГО

ТКАНЕВЫЕ

ИСТОЧНИКИ

ВЛИЯНИЕ ГЕПАРИНА

НА ЧЕЛОВЕКА

ВЛИЯНИЕ ГЕПАРИНА НА ПИЩЕВАРИТЕЛЬНЫЙ ТРАКТ.

В первые годы изучения и применения гепарина как антикоагулянта( его связь с системой пищеварения представлялась только в том смы- сле ( что этот препарат может вызвать осложнения .

В настоящее время есть данные о том ( что гепарин тормозит желудочную секрецию и обладает противоязвенным эффектом . Однако и до настоящего времени некоторые исследователи пытаются объяснить его противоязвенный эффект благоприятным влиянием на гемодинамику .

ВЛИЯНИЕ ГЕПАРИНА НА СИСТЕМУ КРОВЕТВОРЕНИЯ

И ПЕРИФЕРИЧЕСКУЮ КРОВЬ

Несмотря на некоторую противоречивость литературных данных о вли- янии гепарина на отдельные стороны системы кровотворения ( в целом препарат обладает заметным стимулирующим действием на гемопоэз.
Гепарин уже в дозе 250 едкг вызывал выраженный лейкоцитоз : у мышей максимум через 1 час ( у крыс - через 3 часа . С возрастанием дозы увеличивался лейкоцитоз ( который возникал преимущественно за счет лимфоцитов. Опытами на новорожденных и половозрелых мышах и крысах установлено( что многократное введение препарата увеличивало количество в тимусе и селезенке стволовых кроветворных клеток. Представляют интерес исследования ( проведенные на кроликах( в ходе которых выяснено ( что гепарин существенно не влиял на содержание эритроцитов и гемоглобина ( однако количество ретикулоци- тов увеличивалось на 15% в первые часы после его введения.

Более четко установленым можно считать факт стимуляции гепарином выработки лейкоцитов и их фагоцитарной активности . Так ( отмечено( что под влиянием гепарина происходит возрастание абсолютного числа лимфоцитов и некоторое повышение нейтрофилов и базофилов ( увеличивается число митозов в лимфатических узлах .
Имеются наблюдения о том ( что гепарин обладал двухфазным дейст- вием на содержание лейкоцитов в крови : вначале ( после введения препарата ( возникали лейкопения и эозинофилия.

ГЕПАРИН И
СЕРДЕЧНО-СОСУДИСТАЯ

СИСТЕМА

Функционая полноценность сердечно-сосудистой системы обуслов- лена в основном 3 факторами : 1) сократительной способностью серд- ца ; 2) тонусом сосудов ; 3) массой циркулирующей крови и ее реологи- ческими свойствами . В регуляции этих механизмов гепарин принимает самое непосредственное участие . Он усиливает работу сердца ( снижая одновременно тонус сосудов и улучшая реологические свойства крови.

У больных ишемической болезнью сердца после курса лечения в те- чение 14 дней препарат наряду с благоприятными сдвигами в системе свертывания и липидном обмене вызывал улучшение сократительной функции сердца . Это происходило за счет уменьшения фазы изомет- рического сокращения ( удлинения периода изгнания ( заметного сниже- ния периферического сопротивления .

Гепарин благоприятно влияет на обмен макроэргических фосфатов в сердечной мышце. Он изменяет соотношение компонентов аденило- вой системы в различных отделах сердца. Наиболее выраженный эффект гепарина на энергетический обмен сердца выявлен через час после его введения . В нормальной сердечной мышце гепарин досто- верно повышает активность нуклеаз ( дезаминаз глютаминовой и адени- ловой кислот ( нейтральных протеиназ ( трансаминаз и др.(т.е. активность основных энзимов диссимилярной фазы азотистого обмена.

Однако уровень белков и нуклеиновых кислот при этом не снижает-

ся ( по всей вероятности ( за счет одновременного усиления их синтеза.
Характерна также тенденция к усилению ресинтеза гликогена ( повыше- нию липотитической активности миокарда ( нормализации уровня суль- фгидридных групп и др.

В условиях гиподермии гепарин улучшает сердечную проводимость.

Общепризнанным считается гипотензивное действие гепарин . В ме- ханизме его сосудорасширяющего эффекта имеет значение снижение чувствительности периферических прекапилляров к действию адренали- на и норадреналина . Существует мнение ( что наблюдающееся при возбуждении сосудо-двигательного центра снижение уровня гепарина способствует повышению чувствительности артериальных сосудов к катехоламинам . В то же время гепарин в дозе 400 едкг при 4- кратном введении у кошек снижает содержание норадреналина в стенках вен и артерий . Благодаря сосудорасширяещему действию гепарина увеличи- вается плацентарное кровообращение . У больных сахарным диабетом методами реовазографии и капилляроскопии установлены улучшение коллатерального кровообращения ( некоторая нормализация тонуса сосудов и проницаемости ( уменьшение перикапиллярного отека.

Многообразие путей и методов введения гепарина базируется на патогенетической основе. Гепарин ( как и другие полисахариды ( облада- ет наиболее выраженным эффектом в местах всасывания ( циркуляции и выведения ( т.е. в местах наибольшей его концентрации . Поэтому для лечения и профилактики тромбоэмболических осложнений его целесообразнее использовать путем введения в сосудистое русло( при заболеваниях дыхательной системы - в виде ингаляций ( для про- филактики спаек - внутрибрюшинно и т.д.

Следует ( конечно ( учитывать ( что гепарин ( подобно другим препа- ратам ( обладает побочным действием . Общеизвестна его способность при передозировке вызывать гемморагические явления . Кроме того в последнее время выявлено нежелательное свойство гепарина при длительном применении приводить к развитию остеопороза ( что может способствовать возникновению переломов костей.

СПИСОК ИСПОЛЬЗОВАННОЙ ЛИТЕРАТУРЫ

1) Д.А. Маслаков “Биологическая активность некоторых полисахари- дов и их клиническое применение” Минск 1977 ( 615 М314
2) А.И. Ульянов ( Л.А. Ляпина “Современные данные о гепарине и его биохимических свойствах” ( журнал “Успехи современной био- логии” Т-83
3) Д.А. Фердман “Биохимия” М.( Высшая школа 1966
4) Д.Р. Лоуренс( Н.Н.Бенитт ”Клиническая фармакология” М.(Медицина1991
5) А.И. Грицюк “Клиническое применение гепарина” Киев 1981.

Министерство здравоохранения РФ

Ярославская государственная медицинская академия

Кафедра биологической и биоорганической химии

РЕФЕРАТ

Гетерополисахариды . Гепарин .

Выполнил: студент 1 курса ( 13 группы лечебного факультета

Ухов
Владислав

Руководитель:
Хохлова О.Б.

Ярославль 1997

Оглавление

1) Химическая структура гепарина
2) Зависимость между структурой гепарина и его биологической активностью
3) Биосинтез гепарина
4) Фармакологические свойства гепарина
5) Влияние гепарина на человека



РЕКЛАМА

рефераты НОВОСТИ рефераты
Изменения
Прошла модернизация движка, изменение дизайна и переезд на новый более качественный сервер


рефераты СЧЕТЧИК рефераты

БОЛЬШАЯ ЛЕНИНГРАДСКАЯ БИБЛИОТЕКА
рефераты © 2010 рефераты